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黄芩苷药理作用及新剂型的研究进展

摘 要:黄芩苷是源于中药黄芩的黄酮类成分,其药理活性明显。研究表明,黄芩苷可用于治疗肺炎、肿瘤及肝炎等疾病。但黄芩苷较差的水溶性和脂溶性导致其生物利用度低,限制了其临床疗效的发挥。因此,近年来利用新技术制备黄芩苷新剂型以改善其物理特性的研究逐步深入。基于此,综合国内外相关文献,对黄芩苷药理作用和新剂型的研究进展进行综述,以期为黄芩苷的应用和研究提供参考。
       黄芩始载于《神农本草经》,为唇形科植物黄芩Scutellaria baicalensisGeorgi的干燥根,药用历史悠久,药用资源丰富,具清热燥湿、泻火解毒等功效。黄芩苷(baicalin)为黄芩主要的活性成分之一,具有抑菌、抗炎、降压、抗变态反应等药理作用,临床上可用于肺炎、脑缺血、肝炎、感染和肿瘤等疾病治疗[1]。但由于黄芩苷分子结构上糖基的存在,导致其较低的水溶性和脂溶性,且口服后的生物利用度仅有2.2%,限制了其临床应用[2]。而将黄芩苷制备成新型制剂如脂质体和磷脂复合物等,可以改善其物理特性,增加生物利用度。由于黄芩苷药理作用广泛且临床治疗效果显著,近年来有关黄芩苷的研究逐渐深入[3]。本文对黄芩苷的药理作用及相关新剂型进行综述,以期为黄芩苷的应用和研究提供参考。
1  黄芩苷的药理作用及其机制
1.1  抗菌、抗病毒作用及其机制
       黄芩苷具广谱抗菌、抗病毒活性,对多种细菌、真菌、病毒有抑制作用[4-5]。黄芩苷可抑制大肠杆菌活性,明显增加大肠杆菌菌液的电导率和碱性磷酸酶含量,可能与通过增加菌体细胞膜与细胞壁通透性,对其造成破坏有关[6]。黄芩苷对白念珠菌的生物膜形成和DNA的合成具有抑制作用[7],抑制作用与黄芩苷浓度呈相关性,即药物浓度升高,白念珠菌DNA的合成呈降低趋势[8];黄芩苷可诱导白念珠菌细胞核固缩碎裂,并降低白念珠菌细胞线粒体膜电位[9],降低琥珀酸脱氢酶(SDH)酶活性[10]。黄芩苷可能通过抑制α-溶血素的活性降低肺部所携带的金黄色葡萄球菌数量[11]。
       在抗病毒方面,张沛等[12]通过构建呼吸道合胞病毒(RSV)感染动物模型,以探讨黄芩苷对RSV的作用,结果表明黄芩苷可通过上调被感染大鼠体内I型干扰素,下调白细胞介素-6(IL-6)和白细胞介素-12(IL-12)的水平来抑制细胞因子信号转导抑制因子1/3(SOCS1/3)的表达,达到抗RSV感染作用。黄芩苷对肠道病毒EV71感染早期EV71/3DmRNA和聚合酶的表达有明显抑制作用,还能降低细胞因子Fasl和蛋白酶caspase-3的表达,抑制EV71感染的人胚性横纹肌肉瘤(RD)细胞凋亡[13]。
       中药抗菌、抗病毒作用机制主要包括干扰细胞壁合成、损伤胞浆膜、影响细胞蛋白合成、影响核酸合成、干扰遗传密码复制等[14]。黄芩苷作为黄酮类成分,其抗菌、抗病毒作用主要机制见表1。
1.2  抗炎作用及其机制
       黄酮类化合物具有显著的抗炎作用,在呼吸道炎症、炎症性肠病、类风湿性关节炎、脑脊髓炎、乳腺炎等多种疾病模型中到验证,且对人的正常上皮细胞、外周细胞和髓细胞几乎无毒性[28],是一类应用前景较好的抗炎药物。黄芩苷可通过影响炎症信号通路进而抑制多种炎症因子的表达,达到抗炎效果。其抗炎机制见表2。

1.3  抗肿瘤作用及其机制
       大多数药物主要通过以下几种方式与肿瘤细胞作用达到抗肿瘤的效果:影响核酸生物合成、破坏DNA结构和功能、嵌入DNA干扰转录RNA、干扰蛋白质的合成、抑制肿瘤细胞的转移能力。黄芩苷干预肿瘤细胞时常多个机制共同参与,主要依赖于与肿瘤细胞的直接和间接作用(图1)。直接作用包括:通过阻滞细胞周期、抑制肿瘤细胞增殖(肝癌HepG-2细胞、人结肠癌细胞、人胃癌细胞SGC-7901)、诱导肿瘤细胞凋亡(骨髓瘤U266细胞、乳腺癌细胞、结肠癌细胞)、抑制肿瘤细胞的侵袭与迁移(结肠癌细胞、肺腺癌细胞、宫颈癌HeLa细胞);间接作用包括:抗氧化作用、抗炎作用[39]。黄芩苷对肿瘤细胞的抑制作用常与药物使用剂量呈正相关,且对正常细胞无明显影响[40-41]。

1.4  抑制心脑血管疾病的作用及其机制
       黄芩苷可应用于心脑血管类疾病,可改善多种原因导致的心脏、大脑及全身组织发生的缺血性或出血性疾病。主要是通过抗炎、调血脂、抗氧化、抑制细胞凋亡、降血压等多种作用对心脑血管加以保护,见表3。

1.5  抗氧化作用
       黄芩苷具有较好的抗氧化能力,可清除自由基、超氧阴离子等氧自由基,抑制黄嘌呤氧化酶活性,是良好的抗氧化剂[51]。Kim等[52]研究黄芩苷对胰岛素诱导的FoxO1失活分子的影响,结果表明同对照组相比,药物组能增强过氧化氢酶,抑制细胞系统和离体肾组织中的活性组分生成,使胰岛素上调磷脂酰肌醇-3-羟激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)信号,从而影响转录因子FoxO1的磷酸化/乙酰化,产生延缓衰老的作用。
       黄芩苷可提高细胞及动物模型抗氧化能力,促进核因子红细胞2相关因子2(Nrf2)蛋白的表达。曹惠敏等[53]在探讨黄芩苷对阿尔茨海默病(AD)转基因N2a/APPswe细胞的保护作用及可能机制时发现,黄芩苷可增强N2a/APPswe细胞的抗氧化能力并促进Nrf2的核转位。另有研究表明,黄芩苷能缓解热应激下小鼠卵巢组织的氧化损伤及细胞凋亡,其机制亦与此有关[54]。
1.6  其他作用
       王敏等[55]采用MTT比色法检测不同浓度黄芩苷单独作用及其与刀豆蛋白A(ConA)、LPS共同作用对小鼠T、B淋巴细胞增殖作用的影响,发现黄芩苷显著促进小鼠T、B淋巴细胞增殖,故推测黄芩苷可增强免疫。黄芩苷对CCl4诱导的小鼠急性肝损伤具有保护作用,机制可能与降低丙二醛(MDA)水平,升高超氧化物歧化酶(SOD)活性有关[56]。
        综上所述,黄芩苷具有抗菌、抗病毒、抗炎、抗肿瘤、治疗心脑血管疾病、抗氧化、增强免疫力、保肝护肝等药理作用,可广泛应用于临床。但由于黄芩苷脂溶性水溶性均较差,口服生物利用度低,严重影响其临床疗效。故学者常采用新技术制备新型制剂,旨在改善其生物利用度,以期为黄芩苷的临床应用提供基础。
2  新剂型
2.1  纳米制剂

       纳米制剂可增大药物的溶解度,提高药物的安全性和有效性。将黄芩苷制成纳米晶体能显著提高药物体内生物利用度[57-58]。且纳米晶体载药微丸的释药能力显著优于物理混合载药微丸[59]。Manconi等[60]将黄芩苷加入到Gellan纳米水凝胶和磷脂囊泡相结合形成的一种易于扩展的自组装核壳凝胶传递体中,并评价了纳米囊泡促进黄芩苷在皮肤中积累的能力和功效,发现其优于黄芩苷PBS溶液,且所有装载的纳米囊泡都能抑制炎症因子,并有利于皮肤修复。在治疗脑部疾病如脑缺血时,黄芩苷需要到达脑部发挥治疗作用。由于血脑屏障的存在,黄芩苷较难通过,使得其到达脑内的药量减少。为提高其在脑内的靶向性,Liu等[61]设计了一种聚山梨酯80与水溶性天然维生素E(TPGS)复合修饰的黄芩苷纳米晶体,并对其进行脑靶向性评价,发现经修饰过的黄芩苷晶体更易到达病灶部位。
2.2  固体分散体
       固体分散体是指将药物高度分散于载体中形成的一种以固体形式存在的分散系统,可采用不同的载体。研究发现,固体分散体中不同的载体及其与药物的比例将会影响成品的质量[62],且药物与某些特定的载体结合亦可发挥特定的靶向作用。严红梅等[63]采用溶剂法制备黄芩苷-Eudragit S100固体分散体,并发现其能够达到结肠定位和快速释药的目的,可提高结肠部位黄芩苷的浓度。黄芩苷固体分散体对D-半乳糖胺致小鼠急性肝损伤有保护作用,且保护作用优于黄芩苷单体[64]。黄芩苷固体分散体制备及其特点见表4。

2.3  脂质体制剂
       脂质体是将药物包裹在类脂质双分子层内形成微型囊泡进行运载,进入体内后被巨噬细胞吞噬摄取的一种新型制剂,被认为是一种相对无毒的制剂,入体后在部分器官中浓度较高,有靶向作用和缓释效果[69]。近年来,出现了多种类型的黄芩苷脂质体,如叶酸修饰的黄芩苷脂质体、黄芩苷纳米脂质体、黄芩苷前体脂质体、黄芩苷类脂纳米囊等新型黄芩苷剂型[70]。叶酸-聚乙二醇(PEG)修饰的脂质体能增强稳定性和肿瘤靶向性,提高黄芩苷的抗肿瘤作用,是一种有效的靶向载体系统[71]。Wei等[72]对黄芩苷脂质体(BA-LP)和黄芩苷羟甲基纤维素悬浮液(BA-CMC)在大鼠体内的药动学和生物分布进行研究,发现BA-LP口服生物利用度为BA-CMC的3倍,Cmax为BA-CMC的2.82倍。在BA-LP的情况下,肝、肾和肺中的药物浓度显著增加。提示BA-LP可以提高口服给药系统中黄芩苷的生物利用度。
2.4  磷脂复合物
       黄芩苷磷脂复合物是黄芩苷与磷脂分子在一定条件下以一种较弱的相互作用力形成的一种络合物。一般采用非质子溶液作为传递溶剂,将黄芩苷和磷脂按一定的质量比投料,充分溶解后,使用旋转蒸发仪挥去溶剂,然后利用黄芩苷磷脂复合物和磷脂均溶于氯仿,而黄芩苷不溶的性质计算出游离黄芩苷的质量,从而计算出黄芩苷和磷脂的结合率。李楠等[73-74]发现大鼠口服黄芩苷磷脂复合物后血浆和脑组织的药时曲线下面积(AUC)均高于黄芩苷磷脂物理混合组和黄芩苷单体组,表明黄芩苷制成磷脂复合物后可提高其生物利用度,增加药物在脑中富集度。陈忻等[75]比较黄芩苷及其磷脂复合物的抗炎时-效关系时发现黄芩苷磷脂复合物的抗炎活性及维持时间明显强于黄芩苷单体,且作用迅速。
2.5  β-环糊精包合物
       环糊精包合是利用β-环糊精分子的空穴结构承载药物而形成的特殊复合物,可增加药物稳定性,提高药物的溶解度与溶出速度,从而提高生物利用度。故在现代药物制剂中β-环糊精被广泛应用。杨磊等[76]以累积溶出率与包合物的包载量等因素为指标,最终筛选出黄芩苷-β-环糊精1∶1的包合物。黄芩苷-β-环糊精包合物在溶出介质蒸馏水中有较高的溶出度,与黄芩苷原料药比较,各比例包合物在15 min内溶出度已达90%以上,溶出速率快、溶出更完全。
2.6  金属配合物
       黄芩苷能与部分金属形成配合物,可发挥更优的疗效。碱性条件下,黄芩苷与稀土金属(Ln=Ce、Pr、Nd、Sm、Gd)盐反应生成了5个新型的黄芩苷金属配合物,考察黄芩苷单体及其金属配合物抗肝癌细胞增殖活性,结果表明,金属配合物对人肝癌细胞的半数抑制能力均较黄芩苷高[77]。谭贤等[78]还发现黄芩苷与金属(Y、La、Ce)配合物进入肝癌细胞后与其DNA结合,阻滞DNA的复制、抑制细胞增殖、促进细胞凋亡,进而表现出抗肿瘤活性。镁是人体必须的矿物元素,且镁离子具有保肝、抗缺血再灌注损伤等作用。金鹏等[79]认为黄芩苷和镁合用能综合两者的功效,具有开发的可行性。
3  结语
       黄芩苷具有抗菌、抗病毒、抗炎、抗肿瘤等药理作用,在治疗疾病时,通常为多靶点共同发挥治疗作用。故全面了解黄芩苷的作用机制,可为黄芩苷的临床使用提供参考。但黄芩苷溶解度差,现可利用新技术、新制剂改善黄芩苷的物理性质,提高其生物利用度。但目前尚存不足之处,如单个载药系统易出现包封率低、性质不稳定等问题,利用复合载药系统的特性,即联合2种及以上的载药系统,充分发挥各系统的优势,使黄芩苷的理化性质更进一步得到改善,更好地发挥其临床疗效。综合考虑黄芩苷的药理特性及病灶部位性质,可选择合适的制剂类型,如利用肿瘤部位的高渗透长滞留效应,可将其制备成更具靶向性的黄芩苷制剂,可更好地服务于临床。
来源:龙宇,向燕,谭裕君,李楠,杨启悦. 黄芩苷药理作用及新剂型的研究进展 [J]. 中草药, 2019, 50(24):6142-6148.


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